استخدام المقص الجزيئي لتحسين العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضد الخيمرية

روتشستر، ولاية مينيسوتا — توصل باحثو مايو كلينك إلى الأسس الجزيئية للسرطان واكتشفوا سببًا جديدًا لفشل مستقبلات المستضد الخيمرية (العلاج بالخلايا التائية) مع بعض المرضى. وقد عزز هذا الاكتشاف وضع استراتيجيات جديدة تدمج الأجسام المضادة وتعديل الجينات لتحسين نتائج هذا العلاج المتقدم للمرضى. نُشر هذا البحث الذي أجراه سعد كينديريان، بكالوريوس الطب والجراحة، استشاري طب الدمويات في مايو كلينك، في مجلة نيتشر كوميونيكيشنز (Nature Communications).

يقول الدكتور كينديريان، كبير الباحثين: “هذا الاكتشاف مثير للغاية ويوفر أملًا جديدًا للتغلب على عقبات العلاج بالخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية التي يواجهها العديد من مرضى السرطان”. “حيث نشرح للمرة الأولى عملية تسبب مقاومة الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية – وكذلك فشلها، وهذه العملية تحدث داخل بروتين تصنعه الخلايا المُهندسة بشكل روتيني. ويضعنا هذا البحث على طريق جديد لتحسين طول عمر العلاج بالخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية”.

والعلاج بالخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية هو علاج مناعي تجديدي تُجمع فيه الخلايا التائية من جسم الشخص وتُعدّل وراثيًا في المختبر لاستهداف البروتينات الموجودة في الأورام. تُعاد الخلايا التائية المهندسة وراثيًا إلى المريض، حيث تعمل كدواء حي يحفز باستمرار قوة الجهاز المناعي للتعرف على الأورام وتدميرها.

الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية تفقد فاعليتها

العلاج بالخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية هو علاج ناشئ لسرطانات الدم، يضع بعض حالات ابيضاض الدم (لُوكيميا) ولمفومة الخلايا البائية في حالة هدأة كاملة. ومع ذلك، فإن هذا العلاج، الذي يُحتمل أن يغير مستقبل العلاج، يعمل بفعالية كبيرة في حوالي ثلث مرضى السرطان فقط. وأحد الأسباب الرئيسية المؤدية للفشل هو إنهاك الخلايا التائية. تحدث هذه الحالة عندما تضعف الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية، وتفقد قدرتها على التكاثر واستهداف الخلايا السرطانية والقضاء عليها. ويؤدي إنهاك الخلايا التائية إلى انتكاس العديد من المرضى خلال عام من تلقي العلاج بالخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية.

وللبحث عن حلول جديدة، حلّل فريق الدكتور كينديريان خلايا تائية مستقبلة للمستضدات الخيمرية قبل الحقن المأخوذة من المرضى الذين عولجوا بالخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية. بعدها، قارنوا بيانات المرضى الذين دخلوا مرحلة التعافي بأولئك الذين فشل علاجهم بالخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية. ودرسوا أيضًا كيف قتلت الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية اللمفومة وابيضاض الدم (لُوكيميا) والأورام النقوية المتعددة التي نمت في فئران المختبر. وقارنوا نتائج الفئران التي استجابت بشكل جيد لعلاج الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية بالفئران التي لم تستجب للعلاج.

ووثق الفريق كمية مرتفعة من بروتين إنترلوكين-4 في كل من العينات البشرية وعينات الفئران المصابة بإنهاك الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية. والإنترلوكين-4 هو بروتين ينظم الالتهاب والمناعة. حيث يعمل كمحفز ينشط جهاز المناعة في الجسم ضد السرطان، ولكن باعتدال. وجدت هذه الدراسة أن الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية مفرطة الشحن تُنتج في بعض الأحيان كمية كبيرة للغاية من بروتين الإنترلوكين-4.

“لقد اكتشفنا أن الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية تصنع بروتينات ليست مفيدة دائمًا للمرضى. تقول كارلي ستيوارت، طالبة دكتوراه في كلية الدراسات العليا للعلوم الطبية الحيوية في مايو كلينك والمؤلفة الأولى لهذا البحث: “يؤدي وجود كميات كبيرة من الإنترلوكين-4 إلى إثقال الخلايا ويمكن أن يسبب إرهاقها. “ودفعتنا هذه النتيجة إلى استكشاف استراتيجيات لتعديل بروتين الإنترلوكين-4 أو إزالته ودراسة ما إذا كان من شأن ذلك إعادة شحن الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية واستعادة قدرتها على إيقاف السرطان.”

تعديل الجينات يكشف عن فهم جديد

استخدم الفريق تقنية تعديل الجينات ذات التكرارات العنقودية المتناظرة القصيرة منتظمة التباعد (كريسبر) لاستكشاف الوظائف والتفاعلات الجينية في علاج الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية. هذه التقنية كانت أداة أساسية في تحديد فرط بروتين الإنترلوكين-4 في الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية المصابة بخلل وظيفي. وتُعد تقنية كريسبر بمثابة “مقص جزيئي” لقطع جينات الشخص وتغييرها بدقة. في هذه الحالة، استخدم الباحثون أداة ذات تقنية متقدمة لتعطيل أو تعديل بروتين الإنترلوكين-4 المسؤول عن الخلل الوظيفي الذي يصيب الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية.

يقول الدكتور كينديريان: “بعد تطبيق تقنية تعديل الجينات (كريسبر) لإزالة الإنترلوكين-4 من الخلية، وثق فريقنا تحسنًا كبيرًا في قدرة علاج الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية على التعرف على السرطان وقتله”.

اختبر الباحثون أيضًا الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لإعاقة الإنترلوكين-4 أو تحييده. واكتشفوا أن ذلك قد أدى أيضًا إلى تجديد الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية وقدرتها على منع السرطان.

ولا يزال هناك حاجة لإجراء أبحاث إضافية للتحقق من نتائج الدراسة. إذ يمكن أن تضع البيانات الواردة في هذه الدراسة حجر الأساس لإجراء التجارب السريرية الأولى على البشر من مرضى مايو كلينك المصابين بإنهاك الخلايا التائية المستقبلة للمستضدات الخيمرية.

مُولت الدراسة جزئيًا من قبل شركة Kite، إحدى شركات Gilead، ومركز مايو كلينك للطب الفردي، ومركز مايو كلينك الشامل للسرطان، ومركز مايو كلينك للعلاجات الحيوية التجديدية، ومعاهد الصحة الوطنية، ومنحة وزارة الدفاع، وشراكة مينيسوتا للتكنولوجيا الحيوية والطب الجينومي، ومؤسسة بريدولين. للحصول على القائمة الكاملة للمؤلفين والإفصاحات والتمويل، راجع الورقة البحثية.

###

نبذة عن مايو كلينك 
مايو كلينك هي مؤسسة غير ربحية تلتزم بالابتكار في الممارسات السريرية والتعليم والبحث وتوفير التعاطف والخبرة لكل مَن يحتاج إلى الاستشفاء والرد على استفساراته. لمعرفة المزيد من أخبار مايو كلينك، تفضَّل بزيارةشبكة مايو كلينك الإخبارية.